Prius viene equipado de fábrica con tres airbags frontales (para conductor, pasajero y rodillas del conductor), dos airbags laterales (para pasajeros delanteros) y dos de cortina (que cubren las dos filas de asientos).
Los airbags abren según el ángulo, velocidad y objeto contra el cual se impacta, ofreciendo excelente seguridad según sea necesario. El airbags del pasajero frontal cuenta con un sensor de uso (no dispara el airbag si no lleva pasajero), además de un interruptor manual para activar y desactivar el airbag.

Los cinturones frontales de Prius cuentan con pretensores, que traban el cinturón; limitadores de fuerza, que reducen el riesgo de lesiones en el torso; y ELR (Emergency Locking Retractor), que fija el cinturón en un movimiento brusco. 

El chasis ha sido diseñado para un óptimo desempeño en caso de impactos frontales, laterales y traseros. Prius cuenta con estructuras que refuerzan la parte frontal, sobre todo a nivel de las rodillas. El techo y los marcos de las puertas dispersan la energía y minimizan la deformación de la cabina. En caso de impactar a un peatón, el parachoques frontal absorbe el impacto  y el capot cuenta con una estructura que minimiza la severidad de los impactos.